《美人心计》描写了风姿妖娆的汉室后宫中，幔帐幕帘之后的美人尔虞我诈、斗智斗勇，被影迷奉为于正目前最期待的作品。本剧延续了于正作品以往细腻的风格，还将展露大气磅礴的一面。
西汉初年，幼年时期的窦漪房(原名云汐)因母亲卷入后宫斗争被追杀，导致满门抄斩，长大后误打误撞被选入宫为奴成为家人子。
她设计将周美人生的儿子换给吕后的外孙女—皇后张嫣，吕后欣赏她的聪明能干，以赐婚为名派往代国。为天下苍生不再受苦，也为吕后能更信任她，漪房提议刘恒以修陵寝为名秘密练兵，令所有人都觉得她是祸水。只有刘恒始终相信她并封后，夫妻俩走过一个又一个难关，终于成就千秋大业。
母仪天下的她发现，拥有权力的同时感情却在渐渐流逝，她努力挽回丈夫的心，阻止儿子们互相残杀，运用女性独特的手法化解了一次又一次的危机，并且为西汉创立了历史上有名的文景之治。她的名字也载入史册，为后人所称颂。
潜伏代国
西汉初年，幼时的云汐和慎儿因为一场变故成了孤儿，两个人成为最好的朋友，然而却不得不天各一方。长大之后，云汐误打误撞被选入宫为奴成为家人子，而慎儿也因缘际会地与云汐相遇，冒名顶替来到汉宫。云汐深知一入宫门深似海的道理，处处小心…
西汉初年，天下刚刚平定，吕后和皇长子及被迎回了后宫，在皇宫中遇到了薄姬娘娘之子刘恒及其奶娘（杜云汐之母）。吕后见刘恒渐渐长大，怕其威胁自己儿子的皇位，便召刘恒奶娘入椒房殿问话，后送一凃毒女粉送与奶娘，想毒死太子。奶娘转手送给薄姬娘娘，谁知宫中闹鼠，误服女粉而亡，奶娘大惊，薄姬娘娘命奶娘带着自己的幼女赶紧逃离宫中，谁知途中遭遇吕后派人追杀，被一打猎壮士巧妙搭救，暂居猎户家中。谁知追杀之蒙面人又至，紧急时刻，猎户夫妇阻挡蒙面人被杀。奶娘将云…
刘公子在与云汐相亲前夜在妓院看上了慎儿，和慎儿约定今生。次日，云汐为了考验刘公子，故意化了浓妆，把自己装扮的很丑。而云汐表哥也来捣乱，反被刘公子教训了一顿。刘公子想把自己的心事和云汐说清楚，突遇大雨，冲淡了云汐的浓妆，露出了云汐的清丽容颜。刘公子一见心猿意马，马上改了主意，要取云汐为妻。慎儿听闻刘公子娶妻的消息，找到刘公子，一怒下杀了他。
某日，云汐、慎儿在宫中遇见皇上赶羊车经过。听见皇上说羊走到哪里，就到那里就寝。慎儿想早日得到皇上的…
李美人很受皇上宠爱，遭人妒忌，某日误丢掉了刺绣被吕后捡到，吕后发现图案特别，认为李美人是敌人奸细，更加想让嫣儿早日怀上龙种好安心。吕后要求皇上留在椒房殿，直到嫣儿诞下龙嗣为止。皇上感觉自己失去了自由。嫣儿要求云汐玩捉迷藏，云汐不小心碰到皇上。嫣儿很怕皇上，皇上给嫣儿讲自己的故事，安慰嫣儿。夜晚，皇上思念李美人，想去李美人处，云汐帮助皇上逃离椒房殿。
某日，李美人来请安，吕后不喜，用言语责怪他。李美人言自己怀上了龙种，吕后说没有宫廷记录，…
皇上崩溃中，向吕后诉说了事情的真正经过。只是一个偶然事件，但吕后草木皆兵，导致皇帝和吕后的之间感情的裂痕更加明显，吕后反思自己所做之事。为了消除潜在的隐患，吕后派杀手阿丑(雪鸢)杀了贩卖兵器的人。
吕后找阿丑问话，阿丑隐瞒皇后放烟火的事，吕后惩罚自己的贴身宫女莫离（阿丑的姑姑）来警告阿丑，阿丑只好屈服，道出放烟火经过。吕后大怒，找来云汐杖罚。吕后怕泄露嫣儿假怀孕的真相，让云汐带着阿丑把看见他们放烟火游玩的人通通灭口，并令嫣儿禁足。…
匈奴屡犯大汉边境。吕后大怒，准备召集兵马攻击匈奴。但军队不好聚集，吕后想到古书有言：兵符可以快速召集军队。遂命吕禄制作兵符并派他去代国查看薄姬母子的近况。
在代国吕禄看见代王刘恒白日荒淫无度，夜晚，刘恒又带着吕禄来到春风楼找妓女玉莲。吕禄看着刘恒浪荡的样子。不禁放下心来。吕禄走后，刘恒和玉莲进入地道，薄姬在等待着刘恒，刘恒一扫轻浮的样子，告诉薄姬自己已经部署妥当，派周亚夫和细作配合，一定会拿到兵符。
吕禄的新婚妻子素问是代国的奸细，新婚…
吕雉将五位家人子——姜姒、墨玉、子冉、漪房、锦瑟赏赐给刘恒，并让雪鸢恢复了原本美丽的容颜同去代国。她告诉雪鸢五位家人子中有一个是细作，要雪鸢协助她完成任务，雪鸢猛然发现其中一个家人子跟云汐长得一模一样……
马车离汉宫越来越远，云汐也将开始她一段全新而传奇的人生。
亚夫护送着五位家人子来到行馆门口，几个人各怀心思，锦瑟告诉漪房自己并不想到代国，而是想回家乡赵国，漪房劝她要安于现状。…
亚夫为试探五个家人子哪个是细作，故意放火，漪房早已洞察先机，没有上当，锦瑟不知是计，跑了出去，漪房暗暗为她担心。锦瑟找漪房谈心，将亚夫送给她的玫瑰露转送给漪房，漪房发现玫瑰露里有毒。
亚夫护送着五位家人子到达了代国，偷偷地带着子冉去见薄姬，原来子冉是薄姬派在吕雉身边的细作，亦是亚夫的妹妹。
雪鸢提醒漪房去拜访青宁王后，漪房为免招摇，约了其他几个家人子一同前往，青宁却以身体不好为由拒绝了。漪房找机会试探青宁，青宁却仿佛置身事外一样，毫不理…
漪房故意喝大寒汤将自己弄病，又故意放纸鸢让刘恒看到，使得刘恒对漪房另眼相看，锦瑟借故发难，对漪房大打出手，雪鸢为保护漪房，被罚去杂役房做苦力。
雪鸢让亚夫陪着自己去街上，使计支开了亚夫和漪房会合，前往废宫见青宁，青宁告诉漪房代王是一个有情有义、心怀天下的人，自己多年来用鹦鹉给吕雉传递的消息都是假的。
薄姬和刘恒接到了有人闯废宫的消息，前往废宫一探究竟，青宁为保住漪房，拉着锦瑟冲了出去，二人被乱箭射死。…
翌日清晨，漪房和雪鸢分别回到原处，仿佛一切都没有发生一样。薄姬和几个家人子训话，突然接到吕雉的圣旨，赐刘恒饼饵一盒，与家人分享。刘恒和薄姬怕饼饵有毒，争抢着要先吃饼饵，漪房突然起身把饼饵吃了。刘恒怕来人怪罪，只好命人将她重打三十大板，关进杂役房。刘恒悄悄地去看望漪房，表示理解她的一片苦心。
吕雉亲自给刘盈煎药，慎儿进来将药罐摔碎，说自己可以让刘盈起死回生。慎儿将回龙散给刘盈吃下，刘盈果然醒了过来，吕雉大喜，让慎儿留在刘盈的身边照顾。
刘…
慎儿以为刘盈祈福为由请来百戏班，戏班里有一个叫麻鲁的人擅长学人的声音。刘盈化了妆，穿上了和麻鲁一样的衣服，加入了舞蹈的人群，悄悄和麻鲁调换了，众人丝毫没有察觉……
慎儿从噩梦中惊醒，劝刘盈赶紧回宫，刘盈向往着过自由的生活，执意不肯，准备一个人泛舟游湖，不料被吕雉派来的兵马包围，母子俩赤诚相对，吕雉最终答应了刘盈的心愿，还他自由。
吕雉和慎儿来到麻鲁住处，麻鲁不知事情已经败露，继续演戏，被吕雉用刀刺死，对外宣布刘盈驾崩，立刘恭为帝，自己则…
刘恒找漪房商量国事，发现了漪房的军事才能，要她一起上殿听政，遭到了众大臣的一致声讨……
薄姬听说刘恒从不去子冉住处，宣漪房过来陪她下棋，暗中安排人打晕雪鸢，由子冉冒充漪房去陪刘恒。吕雉找人模仿慎儿的笔迹以稳住漪房，表面上封慎儿为夫人，实际上是要她殉葬。慎儿得知事情的真相，借机接近排演哀乐的吕禄，想躲过一劫。
碧君走投无路之时，恰逢代宫贴榜召医女，碧君认为这是个生财之道，便揭下了黄榜。测试前，碧君偷偷地将一把胡椒粉投入药材中，告诉太医自己…
子冉因催生之法失血过多，孩子提早生下了，自己却生命垂危，薄姬得知事情的原委，下令将碧君和墨玉处死，碧君看到了漪房，忙扑上去求救，墨玉趁机将责任推到漪房身上。漪房不承认认识碧君，薄姬要她亲手杀死碧君证明自己的清白。雪鸢悄悄告诉漪房刺向肋下三寸的地方可以保命，漪房一剑刺了下去……
漪房生下了一个女儿取名馆陶，满月这天刘恒忙于修建陵墓无暇顾及，宫中也无人前来，只有姜姒醉醺醺地过来，和漪房一起喝酒畅谈。天亮了，漪房醒来，却发现姜姒已经上吊死了。…
刘恒请薄姬回孔雀台主持大局，薄姬却不为所动，漪房抱着刘尊挽留薄姬，薄姬单独和漪房交谈，原来她早已洞察先机，知道修建陵墓所为何故，只是为了不引起吕雉的怀疑才如此。薄姬以王后之位交换，要漪房好好地协助刘恒成就一番事业。
刘恭威胁吕禄带自己出宫去玩，吕禄只好将他带回自己家中，慎儿看到刘恭心生一计，要吕禄做刘恭的师傅，以便更好地控制刘恭。
薄姬为了兑现当初的承诺，与众大臣商量立漪房为王后的事情，本以为亚夫会反对，没想到亚夫和大臣们一致同意，薄姬…
即将当上王后的漪房不断收到众大臣送来的礼物，霍昕的夫人也来到漪房处送礼，替霍昕求情。漪房不计前嫌，不仅没有收礼物，还亲自到霍昕府拜访，晓以利弊。朝堂上，刘恒更是亲自迎接，令霍昕十分惭愧。
一日，漪房带着馆陶和刘启玩耍，刘尊过来，十分羡慕，薄姬却不准他接近漪房。
吕雉为了巩固吕家的地位，要吕刘两家联姻，实则是监视刘家人的一举一动，吕家人为此十分跋扈。
吕馨闯入刘友的别苑，将他怀有身孕的小妾一剑刺死，并威胁刘友如果再让她不痛快，会让整个王府…
宴会上的气氛十分僵硬，吕雉建议行酒令，刘章以对不上酒令军法处置为由将吕馨杀死，吕雉很佩服刘章的胆识，不但没有责备，反而赏赐于他。吕禄不服，吕雉命他想出使刘吕两家和睦，稳固江山的办法。吕禄回去跟慎儿商议，慎儿要他找出吕家未嫁的女子和刘章联姻，吕禄想起了被自己赶出去的庶出妹妹吕鱼。新婚之夜，刘章告诉吕鱼永远不会原谅她。
刘恭去暴室看望慎儿，慎儿将周采女才是他亲生母亲的事情告诉了他。得知真相的刘恭在朝堂上宣布封慎儿为一品夫人，废去吕雉太皇太后…
刘章与吕禄决定联手解救刘恭，吕禄包围了皇宫，将慎儿救了出来。慎儿为了夺权，骗刘章说吕雉和刘恭已经和好，要他退兵。暗中却将吕雉软禁起来，逼她改立吕家的人为新皇……
吕雉亲自给刘恭缝制着衣服，准备送他出宫，却突然传来刘恭驾崩的消息
刘章到代国请求刘恒出兵，刘恒左右为难，漪房决定牺牲自己成全刘恒，向太医要了几包老鼠药…漪房拿着穗子去找紫苏，紫苏说出是为了报答漪房后喝毒酒而亡，恰巧薄姬和刘恒来找紫苏对质。薄姬怀疑是漪房杀死了刘尊，又杀紫苏灭口，…
汉宫马上要举行新皇登基大典，化妆成百姓的刘章及将士们与禁卫军展开了激战。吕禄将新皇交给吕雉，吕雉偷偷地将孩子掐死。刘章带兵杀了进来，吕禄大势已去，吕雉命人将吕禄和慎儿关押起来，永远不许出宫。
戴面具的男子带着宫人们采摘芍药，漪房过来，两个人倾心交谈，她越发觉得这个男子像一个人。漪房离开，男子摘下面具，赫然露出了刘盈的脸。
吕鱼将宫中的形势通过信鸽传递给刘章，突然听说金枝偷了宫中财物，慌忙跑出去寻找。金枝藏在了漪房的车下，几个士兵来抓金枝…
漪房决定到陈平府探一探他究竟是哪一方的人，碰到周勃和陈平正围着戴面具的男子说话。漪房想探出口风，陈平却滴水不漏，始终不肯表明态度。吕鱼恰巧来拜访，漪房得知吕鱼就是刘章的夫人，心里明白了几分。情况危急，吕雉将兵符交给吕禄，让他统领长安城的将士誓死抵挡，自己却带着满腹的遗憾死去了。
吕禄听说刘章的军队已经打到了少陵原，急得六神无主，陈平劝他交出兵权回封地以保性命，吕禄同意了。莫离带着吕禄看望即将生产的慎儿，慎儿产下一女，外面的厮杀声越来越大…
进了宫的代兵将吕家人都抓了起来，张嫣准备自尽，亚夫进来救下了她，答应她不会伤害宫里的人。
薄姬备了酒菜招待众大臣，刘恒的谦和孝顺打动了大家，只有陈平略有微辞，漪房让刘恒将一个盖了皇印的圣旨送给陈平，允诺两个人携手共建太平盛世，陈平终于被打动了。…
漪房豪无察觉，将慎儿带回了汉宫，决定召集王公贵族子弟，替慎儿说一门好亲事。
漪房和慎儿偷偷在屏风后面观察，谁知几个皇家子弟纷纷说起慎儿以前跟过吕禄的事情，慎儿生气地离开。
张嫣将慎儿下药杀人的事情说了出来，漪房十分震惊，她回到座位，假装喝酒，偷偷地将酒吐到袖子里。慎儿毫不知情，又借敬酒之机，将大臣们一一迷倒。
慎儿扶着刘恒回到寝殿，正在宽衣之际，张嫣和漪房闯了进来，漪房厉声责问慎儿，将她赶了出去。…
匈奴屡犯大汉边境，刘启派亚夫前去平乱。谁知匈奴使诈，汉军兵马不足，被围困起来，刘启下旨要刘武派兵赶去增援，匈奴溃不成军，亚夫不日搬师回朝，张嫣的病却越来越重，终没有等到亚夫回来，带着遗憾死去。
妙人发现自己和刘荣的地位受到威胁，欲将刘彘推到河里，没想到自己反倒掉了进去。刘启得知此事大怒，将她和刘荣废掉，贬到属国。
大臣上表说刘武越来越嚣张跋扈，而且还私自做了龙袍，漪房要刘启饶过刘武一命……
亚夫和漪房面对面地坐着谈心，王娡过来请漪房一起…