西汉初年，幼年时期的窦漪房(原名杜云汐)因母亲卷入后宫斗争被追杀。长大后误打误撞被选入宫为奴成为家人子。她设计将周采女生的儿子换给吕后的外孙女—皇后张嫣，吕后欣赏她的聪明能干，以赐婚为名派往代国监视刘恒母子。为天下苍生不再受苦，也为吕后能更信任她，漪房提议刘恒以修陵寝为名秘密练兵，令所有人都觉得她是祸水。只有刘恒始终相信她并封后，夫妻俩走过一个又一个难关，终于成就了千秋大业。而母仪天下的她发现，拥有权力的同时感情却在渐渐流逝，她努力挽回丈夫的心，阻止儿子们互相残杀，运用女性独特的手法化解了一次又一次的危机，并且为西汉创立了历史上有名的“文景之治”。她的名字也载入史册，为后人所称颂。窦漪房聪明也算幸福，因为她同时拥有着刘恒的爱和历史的丰功伟绩！ 窦漪房是一个给人雍容华贵之感和端庄气质的女性角色，温和古典却又不失高雅端庄。林心如饰窦皇后，妆容姿态堪称完美，用该剧编剧于正的话就是“出色的演技， 还有如水般清澈的容颜， 让所有的人都为之动容”。

用编剧于正的话来说，莫雪鸢是“吕后身边最得力的杀手，她的身份在深宫里成谜，她掩藏着绝世的容貌，却只求家人能平安，但是无欲无求仿佛寒冰般的人生却在遇见窦漪房那一刻彻底瓦解，因为她，她开始学着相信，因为她，她放弃了爱情，姐妹二人在三十年的沉浮中携手并进，没有别的托，唯有信任。”窦漪房说过，莫雪鸢是这世上最疼她的人，也是永世最好的姐妹。但雪鸢的一生是悲剧的，在友情和爱情的两难选择下，选择了吞金自杀，了结自己。

刘邦四子，母薄氏，原代国之王，为人坚定、有勇有谋、壮志雄心，他善于隐藏自己的锋芒，在遇到窦漪房后，志同道合的两人一拍即合。在窦漪房协助下，仿照越王勾践，暗地招兵买马，操演兵士。经过多年磨练，刘恒不再是当年那个只能隐忍的代王，他带领着自己的军队扫清吕氏政权，成功压制住齐王刘襄，最终登上汉宫朝堂，成为君临天下的汉文帝。 　　作为帝王的文帝刘恒，仁德、勤俭、圣明，是历史上有名的好皇帝。而作为丈夫的刘恒，虽然有众多美人环绕，却对窦漪房情有独钟。初次见面，就被窦漪房吸引住双眸，从此这一生心里就再没有了其他女人的位置。刘恒与窦漪房相约一生永不相问的约定，感人至深。在面对朝中上下对窦漪房怨声四起的时候，刘恒无条件、毫不质疑地选择了什么都不问，相信窦漪房的一切，他总是在危机来临的时候，第一个也是第一时间站在窦漪房身边，相扶相守。就算窦后患眼疾，而看不清东西，刘恒还是只宠窦漪房一个，甚至废六宫，对于窦漪房，他想要给她一切。而在后期刘恒晚年重病时，每一次窦漪房与刘恒回忆起两人之间深厚的爱情时，更是令人感人肺腑，种种情节，都催人泪下。 陈键锋首次饰演皇帝，他透露为拍戏看了很多历史书。陈键锋说，《美人心计》中皇帝刘恒是一个大好人，他爱他的老婆、母亲、儿子和女儿。有的时候别人可能觉得他笨笨的，但其实他心底里是知道的。因为他之前从来没有拍过一个古装正剧，所以觉得演一个皇帝是不容易的事情，是个挑战。但导演对他的演技给予了肯定，尤其是文帝快被女儿气死的那段，演得很逼真。

由何晟铭饰演的周亚夫是刘恒身边得力的大将军，和雪鸢情投意合，不过最后因为图谋叛乱而被抓，做为惩罚，命他和死去的雪鸢冥婚。后被窦太后指婚，娶张太后（张嫣）。