刘毅然和祁小佳要结婚了，他们各自在家都是独生子女。婚礼上，《婚姻与家庭》杂志的编辑、祁小佳的好友许薇大胆预言：他们这种421结构的家庭将面临考验。晚上，一对新人要乘火车去外地度蜜月，却发现结婚证不见了。祁如松骑着自行车给小两口送结婚证，途中遭遇了车祸，祁如松在昏迷前扯下了肇事者陈冬生胸前的玉坠。陈冬生找到在医院做护工的妈妈陈雪娟，并躲在了陈雪娟护理的病房。刘德友想让儿子、儿媳搬回去照顾亲家，却遭到老伴高秀珍的强烈反对。…

祁如松的腿落下了残疾。祁小佳做刘毅然的工作，想搬回来陪自己的父母一起住。祁如松坚决制止女儿搬回来。高秀珍也不同意儿子住祁家。祁小佳所在的工商所管辖内的老街，非法商贩聚焦，领导下令让她们小组负责清理整顿。陈冬生在街上偶遇许薇，在挑逗的时候警察来了，他慌忙跑了。刘毅然同事林涵的妻子过世了，在医生舒畅的安慰下，对医生舒畅产生了好感。祁如松在家做午饭，不小心将油锅弄着了，差点酿成火灾。刘毅然终于决定搬回岳父家。…

刘德友工作的工厂倒闭了，高秀珍非常难过，多年的慢性病也犯了。刘德友和高秀珍听说亲家差点在家引起火灾，主动提出让儿子和媳妇搬回去。陈冬生跟陈雪娟要钱上网聊天玩游戏，网名叫鬼话连篇的陈冬生在网上结识了网名叫飘渺孤影的许薇。高秀珍病情更加严重，咳嗽时竟吐出了血块。刘毅然带母亲去医院看病，舒畅告诉他母亲的病不很乐观。祁小佳怀孕了，刘毅然急忙给自己的父母打电话报喜。…

祁小佳小组开始了对老街河一带的非法摊贩的清理整顿，祁小佳心软的没有没收非法商品。高秀珍的检查结果出来了，是肺癌晚期。刘毅然求舒畅不要告诉父母和怀孕的妻子。刘毅然求舒畅给母亲找个护工，没想到来的却是陈雪娟。刘毅然由于忙母亲治病的事，把背岳父下楼的事给忘了。刘德友瞒着他偷偷背祁如松下楼活动。忙完的刘毅然回来发现祁如松不见了，打电话通知祁小佳。祁小佳赶来埋怨刘毅然偏心的时候，刘德友和祁如松回来了。刘德友找到了自己的徒弟，徒弟出主意让他卖毛巾。…

刘德友为了减轻儿子的负担，批发了一些毛巾到老街上卖。下班回来的刘毅然发现了刘德友卖毛巾的事。在刘德友的解说下，答应了不告诉祁小佳。祁小佳联系了莉莉老公当摄影师的丁克。刘德友又到老街河卖毛巾，没想到正赶上祁小佳带着小组成员突击检查。刘德友被工商人员逮住，并没收了商品，他发现指挥这次检查的就是祁小佳……这次行动，电视台录了像，并在电视上播出，祁家和刘家所有的人都看到了。…

刘毅然和祁小佳为了这事发生了矛盾，幸好刘德友过来从中劝和。陈冬生来到高秀珍病房找陈雪娟，却泄露了高秀珍的病情。高秀珍知道自己得了肺癌，而且还是晚期，说什么也要出院，恰好祁小佳来看望婆婆，与惊慌逃走的陈冬生撞了个满怀。刘毅然误以为是祁小佳知道了内情并告诉给母亲，非常气愤。刘毅然终于告诉了母亲真相。…

祁小佳流产了家人陷入痛苦中，只有高秀珍还被蒙鼓里。陈雪娟回到家里痛打陈冬生。祁小佳出院了，刘毅然赔罪却得不到原谅。刘毅然只好回到自己家里。许薇等劝祁小佳去医院看高秀珍，祁小佳看着高秀珍摸着自己肚子哭着跑了出去。医院外，刘毅然跪着端茶道歉，祁小佳原谅了毅然。毅然怀疑流产原因，小佳印象中见过陈冬生，却想不起来是谁。…

在刘毅然的帮助下，林涵和舒畅开始约会了。许薇错过了跟鬼话连篇网上聊天的时间，急忙赶到医院附近的一个网吧，在网吧门口又遇到了因为飘渺孤影失约而失落的陈冬生。许薇对陈冬生不工作却依靠父母的做法不太喜欢，两人不欢而散。由于祁小佳检查老街市场时将自己公公曝光，所长准备上报局里大力表彰并让祁小佳参加企业家联谊会。祁小佳希望不要上报有关他公公的事，惹得所长不高兴，祁小佳急得与大吵起来，最后所长不悦的扣下了发往局里的文件。…

在企业家联谊会上，祁小佳遇到了一直喜欢她的仲星集团的老板孙昌河。高秀珍突然陷入昏迷刘毅然和祁小佳、刘德友赶到医院。弥留之际高秀珍先将一叠柔软尿布交给媳妇，又交给儿子媳妇一个五万元钱存折。高秀珍又嘱咐陈雪娟死后多照顾刘德友………

由于找到了证据，孙老板陷害祁小佳罪名成立被公安机关带走。祁小佳即将被释放，刘毅然决定为父亲献出自己一个肾。恳求陈雪娟替保密。手术成功了，刘德友感动得抱着刘毅然痛哭，陈冬生跪众人面前承认自己撞伤祁如松罪行并去公安局自首。雨过天晴，在刘德友和陈雪娟婚礼上，祁小佳成立了421家庭帮扶中心。…